Obowiązek nadzoru sponsora do CRO
Od kilku lat zauważalny jest widoczny trend zlecania przez firmy farmaceutyczne większości swoich badań klinicznych niezależnym organizacjom określanym jako Contract Research Organization (CRO). W rezultacie inspektorzy Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych w oparciu o Dobrą Praktykę Badań Klinicznych (Good Clinical Practice, GCP) coraz częściej skupiają się na tym, czy sponsorzy właściwie sprawują nadzór nad Contract Research Organization, którym przekazali prowadzenie badań klinicznych.
Wiele firm farmaceutycznych jest oczywiście świadomych obowiązku nadzorowania CRO. Jednak wiele wątpliwości budzi to w jaki sposób stosować zasady GCP w praktyce oraz jak wypracować odpowiednie i efektywne procedury kontroli.
GCP stanowią, że CRO któremu firma farmaceutyczna powierzyła prowadzenie badania klinicznego, nie przejmuje roli i obowiązków leżących po stronie sponsora. CRO jedynie przejmuje zadania sponsora na podstawie umowy o świadczenie usług, pozostając jednocześnie pod nadzorem sponsora. Fakt, że sponsor przekazał zadania na podstawie takiej umowy nie znosi jego ostatecznej odpowiedzialności za uchybienia dokonane przez CRO wobec pacjentów i organów kontrolnych.
Badania kliniczne: postępowanie z dokumentacją badania klinicznego
Koordynatorzy badań klinicznych zatrudnieni przez sponsorów są często proszeni przez organy kontrolne o szczegółowe wyjaśnienie, w jaki sposób (jakimi metodami) sprawują nadzór nad CRO. Na przykład inspektorzy przywiązują ogromną wagę do tego, jak sponsorzy badań klinicznych przygotowują i prowadzą główną dokumentację badania klinicznego (Trial Master File, TMF).
Dyrektywa Komisji Europejskiej nr 2005/28/WE i rozporządzenie Ministra Zdrowia z dnia 16 lutego 2016 r. w sprawie szczegółowych wymagań dotyczących planowania, prowadzenia, monitorowania i dokumentowania badania klinicznego wyrobu medycznego wymagają od sponsorów i badaczy przechowywania TMF zawierającej wszystkie niezbędne dokumenty potrzebne do zweryfikowania przebiegu badania klinicznego i jakości zebranych danych. TMF jest kluczowym narzędziem wykorzystywanym przez audytorów i inspektorów do rekonstrukcji procesu i sprawdzenia, czy badanie kliniczne było przeprowadzone zgodnie z prawem i GCP.
Jednak TMF to bardzo złożony i obszerny zbiór dokumentacji badań klinicznych. W efekcie sponsorzy mają tendencję do utraty kontroli nad TMF, w szczególności nad tymi częściami, które zlecili CRO. Często dopiero na etapie prowadzenia kontroli przez inspekcję badań klinicznych sponsorzy zdają sobie sprawę, że w TMF występują luki i braki formalne. Sponsorzy mogą nawet nie zdawać sobie z tego sprawy podczas przygotowań do audytu lub inspekcji i dopiero podczas samej inspekcji zauważają, że inspektorzy mają trudności z odtworzeniem przebiegu badania klinicznego na podstawie TMF, ponieważ struktura dokumentacji jest niejasna i wybrakowana. Takie braki mogą mieć tym samym negatywny wpływ na wynik audytu lub inspekcji.
Fakt, że takie ryzyko istnieje niekoniecznie oznacza, że sponsorzy muszą przeznaczyć więcej środków, aby ich personel operacyjny przeprowadzał przegląd TMF częściej i bardziej kompleksowo. Paradoksalnie jednak taka próba przeprowadzania częstych i dokładnych audytów wewnętrznych TMF może spowodować, że pracownicy nie dotrzymają aktualnych terminów, nie rozwiążą wszystkich problemów na czas, a nawet przeoczą pojawiające się poważne lub krytyczne problemy. To z kolei doprowadzi do zniechęcenia personelu i ewentualnych problemów podczas kontroli badania klinicznego.
Utrzymanie właściwego nadzoru nad CRO nie oznacza jednocześnie, że wewnętrzny personel sponsora musi powielać jego pracę. Nie byłoby sensu angażować CRO w opiekę nad niektórymi częściami TMF, gdyby sponsor musiał wykonywać tę samą pracę ponownie w celu zapewnienia zgodności z wymogami GCP. Najlepszym rozwiązaniem dla prawidłowego nadzorowania pracy CRO jest to, by sponsor badania klinicznego opracował strategię przeglądu TMF, która koncentruje się na obszarach zagrożonych największym ryzykiem. Oznacza to, że sponsor powinien określić swoją strategię kontroli w formalnym planie przeglądu TMF, która identyfikować będzie obszary ryzyka i koncentrować się na tych obszarach.
Nieinterwencyjne badania obserwacyjne: wyzwania związane z danymi
Obowiązek nadzoru nad CRO ma wpływ nie tylko na badania kliniczne, ale także na badania nieinterwencyjne. Różnica pomiędzy tymi dwoma badaniami jest taka, że badania kliniczne sprawdzają skuteczność i ryzyko potencjalnego nowego leku (lub w szerszym znaczeniu: wyrobu medycznego lub innej techniki medycznej), natomiast w badaniach nieinterwencyjnych badacze obserwują i śledzą wyniki zdrowotne uczestników poddawanych ustalonej terapii np. poprzez przyjmowanie istniejącego produktu leczniczego, który jest już przepisywany w ramach normalnej praktyki klinicznej.
Istnieje wiele nieporozumień dotyczących nieinterwencyjnych badań obserwacyjnych. Wiele firm farmaceutycznych traktuje te badania jako mniej sformalizowaną wersję badań klinicznych. Jednak obserwuje się ogólną tendencję wzrostową wykorzystywania danych wtórnych do celów badań klinicznych, a badania nieinterwencyjne rodzą szczególne wyzwania w dziedzinie gromadzenia danych, zarządzania nimi i nadzoru nad bezpieczeństwem farmakoterapii.
Zatwierdzając badania nieinterwencyjne, organy regulacyjne nie zawsze dokładnie analizują scedowane przez sponsora na CRO zadania. Zatem ważne jest również, aby sponsor udzielił wyraźnego upoważnienia i nadzorował CRO w środowisku nieinterwencyjnym. Nieodpowiedni nadzór i np. naruszenie praw pacjenta lub narażenie na utratę integralności danych przez CRO może doprowadzić do zachwiania prawidłowości wyników przeprowadzonych badań.
W badaniach klinicznych, kluczem do utrzymania dobrego i właściwego nadzoru sponsora nad pracami Contract Research Organization jest to, by zespól ds. badań klinicznych wykraczał poza czysto prawno – formalne wymogi prowadzenia badań klinicznych i zastanowił się jak te wymagania faktycznie wpływają na organizację jego pracy. Najlepszym sposobem na uczynienie procesów firmy bardziej solidnymi i efektywnymi z punktu widzenia GCP jest rozważenie wprowadzenia procedur łączących praktyczne aspekty pracy operacyjnej z wymaganiami nałożonymi przez przepisy prawa.
Masz wątpliwości jak zapewnić odpowiedni nadzór nad CRO? Odezwij się do nas na office@ipsolegal.pl lub bezpośrednio do Błażeja Wągiela. Możesz też sprawdzić jak możemy pomóc: tutaj.